W fazie embrionalnej, kiedy tworzą się wszystkie tkanki, telomeraza jest wyrażana praktycznie we wszystkich komórkach
Zdjęcie: Wikimedia Commons
Enzym telomeraza - naturalnie występujący w ludzkim organizmie - to znana substancja, która jest najbliższa koncepcji komórkowego „eliksiru młodości”.
W niedawnym badaniu, opublikowanym w New England Journal of Medicine, brazylijscy i amerykańscy naukowcy wykazali, że można stymulować produkcję tego białka za pomocą hormonów płciowych.
Strategia została przetestowana na pacjentach z chorobami genetycznymi związanymi z mutacjami w genie kodującym telomerazę, takimi jak niedokrwistość aplastyczna i zwłóknienie płuc, i wykazano, że jest w stanie zwalczać uszkodzenia organizmu spowodowane niedoborem enzymu.
Badanie zostało przeprowadzone we współpracy z National Institutes of Health (NIH) w Stanach Zjednoczonych. Wśród brazylijskich autorów są Phillip Scheinberg, kierownik działu hematologicznego w szpitalu São José, Associação Beneficência Portuguesa de São Paulo i Rodrigo Calado, profesor w Ribeirão Preto School of Medicine na Uniwersytecie w São Paulo (FMRP-USP) i członek Cell Therapy Center (CTC), jeden z CEPIDs wspierany przez Fundację Badawczą São Paulo (Fapesp).
„Jednym z procesów związanych ze starzeniem się jest skracanie telomerów, struktur znajdujących się na końcach chromosomów służących do ochrony DNA, a także plastiku na końcach sznurowadeł. Za każdym razem, gdy komórka się dzieli, telomery kurczą się, aż do czasu, gdy komórka nie jest już w stanie rozmnażać się i umiera lub starzeje się. Ale enzym telomeraza jest w stanie utrzymać długość telomeru w stanie nienaruszonym nawet po podziale komórki ”- wyjaśnił Calado.
W praktyce - powiedział badacz - wielkość telomerów pozwala zmierzyć „wiek” komórki, który można zmierzyć w laboratorium. Aby zapobiec temu starzeniu, niektóre komórki są w stanie, poprzez telomerazę, wydłużyć telomery poprzez dodanie sekwencji DNA, zachowując w ten sposób swoją zdolność do namnażania i swoją „młodość”.
W fazie embrionalnej, w której tworzą się wszystkie tkanki, telomeraza ulega ekspresji praktycznie we wszystkich komórkach. Po tym okresie tylko te, które są w ciągłym podziale, kontynuują syntezę enzymu, tak jak ma to miejsce w przypadku hematopoetycznych komórek macierzystych, z których powstają różne składniki krwi.
„Niedokrwistość aplastyczna to jedna z chorób, które mogą być spowodowane niedoborem telomerazy. Dochodzi do wczesnego starzenia się komórek macierzystych szpiku kostnego, aw konsekwencji do niedostatecznej produkcji białych, czerwonych krwinek i płytek krwi. Nosiciel jest zależny od okresowych transfuzji krwi i jest bardziej podatny na infekcje ”- wyjaśnia Calado.
Brak telomerazy może również wpływać na funkcjonowanie wątroby (marskość), płuc (zwłóknienie) i innych narządów, dodatkowo zwiększając nawet 1200-krotnie ryzyko niektórych typów raka.
Według badacza CTC od lat 60. XX wieku istnieją kliniczne dowody na to, że pacjenci z niedokrwistością aplastyczną dobrze reagują na leczenie męskimi hormonami (androgenami).
W 2009 roku Calado i współpracownicy wykazali w artykule opublikowanym w magazynie Blood, że androgeny - które w organizmie człowieka są przekształcane w estrogeny - wiążą się z receptorami żeńskich hormonów w regionie promotorowym genu telomerazy, a tym samym stymulują syntezę enzymu. w komórkach.
„Badanie, które właśnie opublikowaliśmy, miało na celu sprawdzenie, czy ten efekt, który zaobserwowaliśmy w laboratorium, wystąpił również u ludzi, a wyniki wskazują, że tak się stało” - powiedział Calado.
Zdaniem badacza zamiast estrogenu zdecydowano się leczyć pacjentów androgenem, ponieważ ten rodzaj leku jest stosowany od dawna w przypadkach wrodzonych anemii i ma tę zaletę, że stymuluje wzrost masy hemoglobiny (krwinek czerwonych). - coś, czego żeński hormon nie jest w stanie zrobić.
Próby kliniczne
Leczenie steroidowym danazolem - syntetycznym męskim hormonem - było testowane przez dwa lata na 27 pacjentach z mutacją w genie telomerazy, cierpiących na niedokrwistość aplastyczną. Niektórzy cierpieli również na zwłóknienie płuc, chorobę charakteryzującą się zastąpieniem funkcjonalnej tkanki płuc tkanką bliznowatą.
„Telomery zdrowej osoby dorosłej wynoszą średnio 7 000 do 9 000 par zasad. Zwykły osobnik traci średnio od 50 do 60 par zasad rocznie; pacjent z niedoborem telomerazy może stracić od 100 do 300 par zasad rocznie. Jednak pacjenci, którzy otrzymywali danazol, po dwóch latach mieli średnią długość 386 par zasad w telomerach ”- powiedział Calado.
Ponadto masa hemoglobiny spadła średnio z 9 gramów na decylitr do 11 g / dl. Osoba bez anemii ma zwykle od 12 g / dl do 16 g / dl, ale obserwowana poprawa była wystarczająca, aby uniezależnić pacjentów od transfuzji krwi.
U pacjentów ze zwłóknieniem płuc stan zwyrodnieniowy przestał się rozwijać - co jest dużym postępem, ponieważ jest to choroba, na którą nie ma leczenia.
„Po zakończeniu protokołu lek został wstrzymany i zauważyliśmy spadek liczby. Kilku pacjentów ponownie przyjęło lek, ale teraz w mniejszych dawkach, indywidualnie dostosowanych, aby zminimalizować skutki uboczne ”, powiedział Calado.
Podobnie jak inne sterydy anaboliczne, danazol może działać toksycznie na wątrobę, powodować atrofię jąder u mężczyzn oraz pewną maskulinizację u kobiet. Niektórzy pacjenci, którzy początkowo uczestniczyli w badaniu, wycofywali się w trakcie całego procesu z powodu dyskomfortu, takiego jak skurcze i obrzęk.
W nowym protokole, który jest obecnie realizowany w Centrum Krwi USP w Ribeirão Preto, ten sam rodzaj podejścia został przetestowany z innym wstrzykiwanym męskim hormonem zwanym nandrolonem. Badanie jest wspierane przez FAPESP i Krajową Radę Rozwoju Naukowego i Technologicznego (CNPq).
„Wpływ nandrolonu na wątrobę jest znacznie mniejszy niż danazolu, a wstępne wyniki wskazują na poprawę, przynajmniej z hematologicznego punktu widzenia. Telomery nie zostały jeszcze ocenione ”- powiedział Calado.
Inną przyszłą możliwością, rozważał naukowiec, jest zbadanie rozwoju leków zdolnych do wiązania się z receptorem estrogenu i stymulowania enzymu telomerazy bez wywoływania innych skutków hormonów anabolicznych w organizmie.
Długość życia
Chociaż wyniki badania wskazują, że za pomocą leków można cofnąć jeden z biologicznych czynników starzenia się, nadal nie jest jasne, czy u osób zdrowych korzyści z leczenia przewyższałyby ryzyko, zwłaszcza jeśli w grę wchodzi stosowanie hormonów płciowych.
„Musiałoby to zostać zbadane w ramach protokołu badawczego. Na przykład, po menopauzie zastępowanie hormonów przynosi szereg korzyści: utrzymanie masy kostnej, libido, zdrowie układu krążenia. Z drugiej strony istnieje zwiększone ryzyko raka piersi. Dziś tego zabiegu nie zaleca się już bezkrytycznie ”- skomentował Calado.
W ocenie badacza możliwe jest, że niektóre grupy ludzi - np. Chorzy poddawani chemioterapii i radioterapii - mogą w przyszłości odnieść korzyści z leków stymulujących telomerazę.
„Leczenie raka zwykle przyspiesza starzenie się komórek i być może można to odwrócić poprzez stymulację telomerazy. Z drugiej strony, nadmierne wydłużanie telomerów może sprzyjać rozwojowi raka, ponieważ sprzyja proliferacji komórek. Wszystko to nie zostało jeszcze zbadane - powiedział.
Artykuł Danazol Treatment for Telomere Diseases (doi: 10.1056 / NEJMoa1515319) można przeczytać tutaj.
Źródło: Agência Fapesp
